Нуклеозидные (кислотные) препараты, такие как ламивудин (LAM), адефовир (ADV), энтекавир (ETV) и телбивудин (LDT), широко используются при лечении хронического гепатита B (ХГВ). Эти препараты способны эффективно ингибировать репликацию вируса гепатита В (HBV), снижать вирусную нагрузку, восстанавливать функцию печени, уменьшать воспаление и некроз тканей печени, тем самым эффективно предотвращая или уменьшая возникновение и развитие цирроза печени и рака печени. Однако все большую актуальность приобретает и проблема резистентности к нуклеозидным (кислотным) препаратам. Люди с нетерпением ждут появления новых лекарств с высокой эффективностью против вируса гепатита В (ВГВ) и низким уровнем резистентности, чтобы лучше служить клинической практике.
Тенофовир фумарат — это противовирусный препарат на основе нуклеотидов, разработанный и продаваемый корпорацией Gilead в США. Он был одобрен FDA США в 2001 году для лечения инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В 2002 году он был внесен в список Европейского Союза и одобрен для лечения ВИЧ-1 и хронического гепатита B. Тенофовир фумарат, как нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, представляет собой пероральное пролекарство циклического нуклеотидфосфата, которое быстро превращается в тенофовир после перорального приема. и проявляет эффективность. Благодаря своей высокой биодоступности, точной эффективности и хорошей переносимости тенофовир стал рекомендованным препаратом первой линии против ВИЧ с наибольшим объемом продаж. В патентной литературе сообщается о методе синтеза эфира фумарата тенофовира, но существуют такие проблемы, как высокое содержание примесей в некоторых промежуточных продуктах, низкая оптическая чистота, сложность операции, низкий выход, некондиционное содержание фумарата и непригодность для промышленного производства.
Фармакологическое действие [3]
Тенофовир аксетил представляет собой бисизопропилоксиметилфумарат тенофовира, который является предшественником сложного эфира тенофовира. Это ациклический 5'-монофосфатный аналог аденозина с противовирусным действием широкого спектра действия, который может ингибировать обратную транскриптазу и полимеразу HBV ВИЧ-1 и ВИЧ-2, тем самым ингибируя репликацию вируса. После перорального приема TDF гидролизуется до тенофовира, который фосфорилируется клеточными киназами с образованием фармакологического метаболита тенофовира дифосфата. Последний конкурирует с 5'-трифосфат-дезоксиаденозинмонофосфатом и участвует в синтезе вирусной ДНК. После проникновения в вирусную ДНК недостаток 3'-ОН вызывает блокировку элонгации ДНК, тем самым ингибируя репликацию вируса.
Фармакокинетика [3]
Тенофовир почти не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его необходимо эстерифицировать и посолить, чтобы получить тенофовир дипивоксилфумарат. Тенофовир дипивоксил растворим в воде, быстро всасывается и после перорального приема расщепляется до активного вещества тенофовира, которое затем превращается в активный метаболит тенофовира бифосфат. Через 1-2 часа после приема тенофовир достиг своего пика в крови. При приеме с пищей биодоступность тенофовира может увеличиваться примерно на 40% (в зависимости от содержания жиров в рационе). Внутриклеточный период полувыведения тенофовира бисфосфата составляет примерно 10 часов, его можно назначать один раз в день. В связи с тем, что препарат не метаболизируется ферментной системой CYP, возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, вызываемого этим ферментом, очень мала. Этот препарат в основном проходит через клубочковую фильтрацию и почечную